The mutation that helps Delta spread like wildfire

 

SARS-CoV-2 coronavirus particles isolated from a US case of COVID-19. Scientists are trying to understand why the Delta variant spreads so quickly. Credit: National Institutes of Health/Science Photo Library

As the world grapples with the hyper-infectious Delta coronavirus variant, scientists are racing to understand the biological basis for its behaviour.

높은 전염성을 보이는 델타 변이 코로나바이러스를 해결하려고 세계가 노력함에 따라, 과학자들도 생물학적 근거를 기반으로 델타 변이의 행동을 이해하려 노력 중이다.

 

A slew of studies has highlighted an amino-acid change present in Delta that might contribute to its swift spread. Delta is at least 40% more transmissible than is the Alpha variant identified in the United Kingdom in late 2020, epidemiological studies suggest.

다수의 연구가 델타 변이에서 보이는 아미노산 변화가 신속한 전파에 기여했다고 강조했다. 역학연구에 의하면 델타 변이는 2020년 후반, 영국에서 확인된 알파 변이보다 적어도 40퍼센트 이상 전염성이 강하다.

 

“The key hallmark of Delta is that transmissibility seems to be ramping up to the next notch,” says Pei-Yong Shi, a virologist at the University of Texas Medical Branch in Galveston. “We thought Alpha was pretty bad, very good at spreading. This one seems to be even more.”

Pei-Yong Shi 교수(University of Texas Medical Branch)는 "델타 변이의 중요한 특징은 전파 될 때마다 전염성이 극도로 높아진다는 것이다. 알파도 꽤 나쁘고 전파를 잘한다고 생각했는데 이건 더 심각하다."고 말했다.

 

Shi’s team and other groups have zeroed in on a mutation that alters a single amino acid in the SARS-CoV-2 spike protein — the viral molecule responsible for recognizing and invading cells. The change, which is called P681R and transforms a proline residue into an arginine, falls within an intensely studied region of the spike protein called the furin cleavage site.

Shi 교수팀과 다른 연구진들은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(세포를 인지하고 공격하는데에 중요한 분자)의 단일 아미노산을 변화시키는 돌연변이에 초점을 맞췄다. Pro잔기가 Arg로 바뀌는 변형(P681R)은 스파이크 단백질에서도 집중적으로 연구된 퓨린 절단부위라 불리는 영역에 있다.

 

The presence of this short string of amino acids set off alarm bells when SARS-CoV-2 was first identified in China, because it is associated with heightened infectivity in other viruses such as influenza, but had not previously been found in sarbecoviruses, the family of coronaviruses to which SARS-CoV-2 belongs. “This little insert sticks out and hits you in the face,” says Gary Whittaker, a virologist at Cornell University in Ithaca, New York.

일련의 짧은 아미노산의 등장은 중국에서 SARS-CoV-2가 처음 등장했을 때부터 예정되었다. 비록 SARS-CoV-2가 속하는 코로나바이러스의 과(科)인 sarbecovirus에서는 본적 없지만 인플루엔자와같은 다른 바이러스에서 강화된 전염력과 연관이 있기 때문이다.

 

Pre-activated virus 사전 활성화된 바이러스

To penetrate cells, the SARS-CoV-2 spike protein must be cut twice by host proteins. In the SARS-CoV-1 virus that causes severe acute respiratory syndrome (SARS), both incisions occur after the virus has locked on to a cell. But with SARS-CoV-2, the presence of the furin cleavage site means that host enzymes (including one called furin) can make the first cut as newly formed viral particles emerge from an infected cell. These pre-activated viral particles can then go on to infect cells more efficiently than do particles requiring two cuts, says Whittaker.

세포에 침입하려면 SARS-CoV-2 스파이크 단백질은 숙주 단백질에 의해 두 번 절단되어야 한다. 심각한 급성 호흡 증후군을 유발했던 SARS-CoV-1(SARS)에서는 바이러스가 정상세포에 고정된 이후 모든 절단이 일어났다. 그러나 SARS-CoV-2에서는 퓨린 절단부위가 존재해 감염세포에서 바이러스 입자를 생산하자마자 숙주 효소들(그 중 하나가 퓨린)이 첫번째 절단을 할 수 있다. 이렇게 사전에 활성화된 바이러스 입자는 세포를 더 효과적으로 감염시킨다고 Whittaker 교수는 말했다.

 

Delta wasn’t the first SARS-CoV-2 variant to gain a mutation that alters the furin cleavage site. The Alpha variant has a different amino-acid change at the same location as Delta. But the available evidence suggests that the mutation’s effect has been especially profound in Delta.

델타 변이가 퓨린 절단부위에 돌연변이가 일어난 첫번째 형태는 아니다. 알파 변이도 델타와 같은 위치에 아미노산 변형이 있다. 그러나 델타에서 발견되는 돌연변이가 특히나 더 심하다고 이용 가능한 증거들은 제시한다.

 

In a study reported as a preprint on 13 August, Shi’s team found that the spike protein is cut much more efficiently in Delta-variant particles than in Alpha particles, echoing results reported in May by virologist Wendy Barclay at Imperial College London and her team, who compared Delta with an earlier strain. Follow-up experiments by both groups showed that the P681R change was largely responsible for spike being clipped so much more efficiently. “This really nailed it, in terms of the mechanism,” says Shi.

여러 연구진은 스파이크 단백질이 알파보다 델타 변이 입자에서 효율적으로 절단된다고 반복적으로 보고했다. 후속 연구들도 P681R 변형이 스파이크가 훨씬 더 효율적으로 잘리도록 한다고 보여줬다. Shi 교수는 기계적인 측면에서 놀라운 일이라고 언급했다.

 

Researchers are also beginning to join the dots between P681R and Delta’s ferocious infectivity. Shi’s team found that, in cultured human-airway epithelial cells infected with equal numbers of Delta and Alpha viral particles, Delta rapidly outcompeted the Alpha variant, mimicking epidemiological patterns that have played out globally. But Delta’s advantage disappeared when the researchers eliminated the P681R change.

연구자들은 P681R와 Delta의 심각한 감염성 사이의 연관성을 찾기 시작했다. 동일한 숫자의 델타 바이러스와 알파 바이러스에 감염된 인간-기도 상피세포를 배양했을 때, 전세계적으로 보였던 역학패턴과 비슷하게 델타의 수가 알파를 급격하게 앞섰다. 그러나 P681R 변형을 제거하자 델타의 우위가 사라졌다.

 

The mutation might also speed up the spread of SARS-CoV-2 from cell to cell. A team led by Kei Sato, a virologist at the University of Tokyo, found that spike proteins bearing the P681R change fuse with the plasma membranes of uninfected cells — a key step in infection — almost three times faster than do spike proteins lacking the change.

“I think the virus is succeeding on volume and speed,” says Whittaker. “It’s become a much more efficient virus. It’s going through people and going through cells a lot quicker.”

돌연변이는 또한 세포간에 SARS-CoV-2가 퍼지는 것을 가속화했다. Kei Sato 교수(the University of Tokyo)팀은 스파이크 단백질이 미변형 스파이크 단백질보다 거의 세배 가량 빠르게 정상세포들의 플라즈마 막에 결합하여 P681R 변형을 초래한다는 것을 확인했다. 이것은 감염의 핵심단계에 해당한다. Whittaker 교수는 "바이러는 양적으로나 속도에서 성공적이다. 점점 더 효율적으로 변하고 있다. 더 빠르게 세포를, 사람들을 감염시킨다."라고 말했다.

More than one mutation 다수의 돌연변이

Although evidence is building that the P681R change is a crucial feature of Delta, researchers emphasize that it is unlikely to be the only mutation responsible for the variant’s fast spread. Delta carries numerous other mutations to the spike protein, as well as to other less well-studied proteins, that might be important. “It’s very simplistic to say it’s just this 681 change. I think it’s a sum of everything,” says Teresa Aydillo-Gomez, a virologist at Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York City.

수많은 증거들이 델타 변이의 가장 대표적인 특징으로 P681R을 꼽고 있지만, 연구자들은 델타 변이의 빠른 전염에는 그 외에도 많은 돌연변이가 관여한다고 강조한다. Teresa Aydillo-Gomez 교수(Icahn School of Medicine)는 "P681R 변형만으로 델타를 논하는 것은 너무 단순하다. 작은 조각들이 모여 이루어진 결과다."라고 말했다.

 

The epidemiological and genetic context of the mutation is also important to Delta’s rise, say scientists. One of Delta’s siblings, a variant called Kappa that, like Delta, was first identified in India, carries many of the same mutations, including P681R, but its effects haven't been as devastating as Delta’s. In a preprint posted on 17 August, a team led by structural biologist Bing Chen at Harvard Medical School in Boston, Massachusetts, reports that Kappa’s spike protein is cleaved less frequently and fuses to cell membranes much less efficiently than does Delta’s. The researchers say this finding raises questions over the role of P681R.

과학자들은 델타 변이의 등장에 역학적, 유전적 전후관계 역시 중요하다고 말한다. 인도에서 처음으로 확인된 카파 변이는 델타의 자매형 중 하나로 P681R을 포함하여 델타와 동일한 돌연변이를 다수 보유한다. 그러나 델타만큼 심각한 영향을 끼치진 않는다. Bing Chen 교수팀 (Harvard Medical School)은 카파 변이의 스파이크 단백질은 델타보다 절단이 빈번하지 못하고 세포막과의 결합도 효율이 떨어진다고 보고했다. 이런 연구 결과는 연구자들이 P681R의 역할에 더욱 집중하도록 했다.

 

Researchers in Uganda identified the P681R change in a variant that spread widely in the country in early 2021, but that never took off as Delta did, even though it displays many of the same properties in cell-based lab studies. Whittaker’s team inserted the P681R change into a spike protein from the coronavirus that was circulating in Wuhan, China, at the beginning of the pandemic, and found no increase in its infectivity. “It takes more than one mutation to make a difference,” he adds.

2021년 초기 우간다에서 전국적으로 유행했던 변이에서 본국의 연구자들은 P681R 변형을 확인했다. 세포기반 실험실 연구들에서 델타 변이와 유사한 특성이 다수 보여졌지만 델타만큼 강력하지는 않았다. Whittaker 교수팀은 팬데믹 초기에 중국 우한에서 유행한 코로나바이러스의 스파이크 단백질에 P681R 변형을 삽입했지만 전염력 증가를 확인하지 못했다. 그는 "하나 이상의 돌연변이가 차이를 만들어낸다."고 덧붙였다. 

 

Regardless of its role in Delta’s dominance, Whittaker and other scientists say, the mutation has underscored the importance of understanding changes in the coronavirus’s furin cleavage site. Whittaker doesn't expect P681R to be the last furin cleavage site mutation to cause concern. “I’m waiting to see what happens next.”

P681R 변형이 델타의 우세함에 어떤 역할을 하는지와 무관하게, Whittaker 교수와 여러 과학자들은 이 돌연변이가 코로나바이러스의 퓨린 절단부위에 일어나는 변화를 이해하는 것의 중요성을 강조한다고 말한다. Whittaker 교수는 P681R이 퓨린 절단부위의 마지막 돌연변이라 생각하지 않는다. 그는 다음에 무슨 일이 일어날지 기다리고 있다.

 

Nature 596, 472-473 (2021)

 

 

발행된지 오래된 글이지만.. 뒤늦게나마 작업